알츠하이머병의 원인 - 알츠하이머병에는 세 가지 특징이 있다

알츠하이머 병에는 크게 세 가지 특징이 있는 것으로 알려져 있습니다. 그것들이 어떤 메커니즘으로 일어나는지에 대한 연구도 이루어지고 있으며, 서서히 알츠하이머 병이 해명되고 있습니다. 본 기사에서는, 알츠하이머병의 3가지 특징의 메커니즘에 대해서, 선생님이 이야기해 주셨습니다.

알츠하이머병의 원인

알츠하이머병을 일으키는 원인의 특징은 세 가지가 있습니다.

• 노인반의 출현
• 신경원섬유변화
• 신경세포(시냅스)의 탈락

노인반의 출현이나 신경원 섬유 변화의 결과, 신경 세포가 탈락해 버리면 알츠하이머 병이 발병합니다.

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① 노인반의 출현

노인반의 주성분은 여러 아미노산으로 이루어진 아밀로이드 β 단백 (Aβ)입니다. Aβ는 Aβ 전구체 단백(APP)에서 유래하여 이 APP의 유전자는 제21염색체 상에 존재합니다. APP는 APP를 절단하는 효소(α,β,γ세글레타아제)에 의해 절단됩니다. APP의 대부분은 α시크리테아제에 의해 절단되며 이 경우 Aβ는 생성되지 않습니다. 그러나 α 절단을 받지 않고 β세크리테아제 및 γ세크리테아제에 의해 절단된 경우에는 Aβ가 생성됩니다. Aβ가 응집하면 결국 아밀로이드 섬유가 됩니다. 응집한 Aβ는 신경세포나 시냅스에 독성을 발휘하며, 특히 소수의 Aβ가 응집한 올리고 머라는 응집체는 독성이 강한 것으로 알려져 있습니다. 뇌 속에는 Aβ의 분해·제거 기구도 존재하지만 Aβ의 과잉 생산이나 배설 기능이 저하된 경우에는 Aβ가 축적되어 노인반이 만들어집니다.

②신경 원섬유 변화

신경원 섬유 변화는 전자 현미경으로 보면 PHF(쌍이 되어 있는 나선상의 섬유)라고 하는 구조로 되어 있고, 그 주성분은 미소관 관련 단백 타우가 과잉 인산화된 것입니다. 알츠하이머병의 뇌에서는 과잉 인산화되어 불용화된 타 우단 백이 뇌 내에 응집, 축적됩니다. Aβ의 축적에 의해 PHF가 응집 축적되는 메커니즘은 밝혀지지 않았으나 Aβ의 응집물이 타우의 인산화 효소를 활성화시킨다는 보고가 있습니다.

③ 신경세포의 탈락

상기 ①, ②에 의해 신경세포가 장애를 받아 신경세포가 탈락하고 화상에서 볼 수 있는 것과 같은 뇌 위축이 발생합니다. 그 결과 알츠하이머병의 증상이 나타나게 됩니다.

세 가지 특징을 일으키는 요인

전항에서 알츠하이머병의 원인 3가지에 대해 설명했는데, 이를 일으키는 요인은 다음과 같습니다.

• 노령
• 유전적 인자
• 환경 인자

① 노령

노화를 배경으로 유전적 인자나 환경인자가 작용하여 뇌 속에서의 Aβ의 응집·축적, 타 우단 백의 응집·축적이 발생합니다.

②유전적 인자

가계 내에서 알츠하이머병(AD)이 많이 발생하는 경우 '가족성 AD'라 부르며 상염색체 우성 유전을 나타냅니다. 한편, 그러한 가족 내의 발병이 없고, 발병자가 보이는 경우는 「고발성 AD」라고 부릅니다.

• 가족성 알츠하이머병

APP 자체와 프레세닐린 1, 2에 유전자 변이가 있으면 알츠하이머 병에 걸리기 쉬운 것으로 알려져 있습니다. 플레세닐린은 APP를 세포막 내에서γ 절단하는 γ시크리테아제의 활성 부위입니다. 즉 최상류 부위의 APP나 Aβ를 잘라내는 효소에 이상이 있으면 Aβ 산출이 증가하여 그 하류에 있는 알츠하이머병의 뇌병변도 일으키는 것을 알 수 있습니다. 또한 다운증후군이 있는 연령이 되면 뇌에 알츠하이머병의 변화가 나타나 알츠하이머병이 발병합니다. 다운증후군은 제21염색체가 1개 더 있고 염색체가 3개 더 있으면 발생하지만, APP의 유전자도 다운 증후와 마찬가지로 제21염색체에 존재하며, 유전자의 과잉에 따른 Aβ의 생산 과잉이 알츠하이머병 발병과 관련되어 있습니다.

• 고발성 알츠하이머병

유전적인 소인으로서는 아폴리포 단백 E 유전자가 관련되어 있다고 여겨지고 있습니다. 아폴리포 단백질 E에는 E2, E3, E4의 3개의 아이소폼(구조는 다르지만 같은 기능을 가진 단백질), 각각에 대응하는 ε2, α3, α4 알릴(대립유전자)이라 불리는 것이 존재합니다.α4는 고발성 알츠하이머병의 위험인자로 여겨져 α4의 수에 비례해 알츠하이머병의 위험은 높아지고 발병 연령도 낮아집니다.

③환경인자

최근의 역학 조사에서 두부 외상이나 생활 습관병이 알츠하이머 병의 위험이 될 수 있다고 보고되었습니다. 당뇨병 등의 생활습관병이나 운동부족이 혈관성 치매의 위험이 될 수 있는 것은 쉽게 상상할 수 있지만 생활습관병의 시정(식사, 운동)이 알츠하이머병의 예방도 되는 것은 아닐까라고 합니다.

내가 실시하고 있는 연구의 하나로, 본 논문에서 밝힌 것은 식생활에서는 녹차를 매일 마시는 습관이 있는 사람의 치매 발병률이 안 먹는 사람에 비해 3분의 1이라는 결과입니다. 연령이나 아폴리포 단백질 유전자형 등뿐만이 아니라, 취미나 운동을 활발하게 행하고 있다고 하는 요인을 조정한 후에도, 녹차를 마시고 있는 사람이 장래의 인지기능 저하의 리스크가 낮다고 하는 결과였습니다.

그 결과에 따라 녹차 등의 식품에 함유되어 있는 어떤 성분에 효과가 있는가라는 과제에 대해 알츠하이머병의 실험 모델을 사용하여 연구를 수행하고 좋은 결과를 얻은 성분을 사용하여 현재 임상시험을 진행하고 있습니다. 이렇게 지역의 코호트 연구에서 치매에 효과를 기대할 수 있는 것이 발견될 가능성도 있는 것입니다.